tris(pentane-2,4-dionato)iron(III)

Repeated dose toxicity: dermal

Administrative data

Endpoint:

repeated dose toxicity: dermal, other

Type of information:

experimental study

Adequacy of study:

key study

Study period:

Jusqu'à 2001

Reliability:

2 (reliable with restrictions)

Rationale for reliability incl. deficiencies:

study well documented, meets generally accepted scientific principles, acceptable for assessment

Data source

Reference

Reference 1

Reference Type:

publication

Title:

Toxicology update: 2,4-Pentanedione

Author:

Ballantyne B, Cawley TJ

Year:

2001

Bibliographic source:

Journal of Applied Toxicology 21, 165–171

Reference 2

Reference Type:

publication

Title:

2,4-Pentanedione. CAS N°: 123-54-6

Author:

OECD Organisation for Economic Co-operation and Development

Year:

2001

Bibliographic source:

SIDS Initial Assessment Report for SIAM 13 (Paris, France, in June) United Nations Environment Programme (UNEP) Publications, Nairobi, Kenya. 82 p. URL https://hpvchemicals.oecd.org/ui/handler.axd?id=AF8877C9-8DFB-45E0-8188-492EBA68CDAE

Materials and methods

Test guideline

Qualifier:

according to guideline

Guideline:

other: Voir section "Principles of method if other than guideline"

Principles of method if other than guideline:

Des lapins blancs de Nouvelle-Zélande ont été traités par une application cutanée occluse de 6 heures avec de la 2,4-pentanedione non dilué à des volumes corresponant à des doses de 0.25, 1.0 et 1.5 ml/kg de poids corporel (correspondant à des doses de 244, 975 et 1463 mg/kg de poids corporel. Les animaux du groupe témoin ont reçu des applications occluses d'eau filtrée Milli-Q d'un volume de 1.5 ml/kg de poids corporel. La substance d'essai ou de contrôle a été appliquée sur la surface dorsale rasée des lapins. 12 animaux/sexe/groupe ont été utilisés pour les groupes témoins et pour les animaux exposés à 1463 mg/kg de poids corporel, 6 animaux/sexe/groupe pour les animaux exposés aux doses de 144 et 975 mg/kg de poids corporel. L'étude initiale incluait une exposition pendant 5 jours la première semaine et 4 jours la deuxième semaine. 6 autres animaux/sexe/ groupe chez les témoins et le groupe d'animaux exposés à la dose la plus élevée ont été utilisés pendant une période de récupération de 4 semaines. En raison de la mortalité et des signes de toxicité observés dans les groupes d'animaux recevant les 2 doses de 2,4 pentanedione les plus élevées, l'expérience a été arrêtée pour ces 2 groupes d'animaux après le jour 4. 3 mâles et 2 femelles survivants du groupe d'animaux exposés à 1463 mg/kg de poids corporel ont été euthanasiés le jour 4 et 4 mâles et 3 femelles ont été maintenues sans exposition à la substance testée jusqu'au jour 12. Les lapins du groupe d'animaux recevant la dose 244 mg/kg de poids corporel ont continué à recevoir un total de 9 doses (5 la première semaine, 4 la seconde). Au 12e jour, 6 lapins par sexe du groupe témoin ont été retirés de l'étude puisqu'ils n'étaient pas requis pour l'usage auquel ils étaient destinés en tant que groupe de récupération. Tous les autres lapins survivants ont été euthanasiés au jour 12. Seulement 3 lapins par sexe du groupe témoin ont été soumis à une nécropsie et à une étude histopathologique. Les indicateurs de toxicité comprenaient des observations sur les signes cliniques, y compris l'irritation cutanée, la consommation alimentaire, la consommation d'eau, le poids corporell, le poids des organes, la pathologie macroscopique et l'histopathologie.

GLP compliance:

not specified

Limit test:

no

Test material

Test material information

Constituent 1

Reference substance name:

Pentane-2,4-dione

EC Number:

204-634-0

EC Name:

Pentane-2,4-dione

Cas Number:

123-54-6

Molecular formula:

C5H8O2

Specific details on test material used for the study:

- Nom de la substance testée: 2,4-Pentanedione
- Etat physique: liquide
- Stabilité dans les conditions de test: stable

Test animals

Species:

rabbit

Strain:

New Zealand White

Details on species / strain selection:

Non communiqué

Sex:

male/female

Details on test animals or test system and environmental conditions:

Animaux utilisés pendant les tests:
- Source: HPR Inc denver, PA, USA
- Âge à l'initiation de l'étude: 15 à 18 jours
- Poids à l'initiation de l'étude: 2.5 à 3 kg
- Période de jeûne avant l'étude: non rapporté
- Cage: 1 individu par cage
- Régime alimentaire: ad libitum
- Eau: ad libitum
- Période d'acclimatation: 2 semaines


Conditions de test:
- Température: 61 - 70 ° F
- Humidité (%): 40 - 60%
- Changements d'air (par heure): non rapporté
- Photopériode (heures d'obscurité / heures de lumière): 12/12

Administration / exposure

Type of coverage:

semiocclusive

Vehicle:

unchanged (no vehicle)

Details on exposure:

Site de test:
- Zone d'exposition: 4 x 4 pouces
- Type d'emballage si utilisé: veste en lycra / spandex
- Intervalles de temps pour copeaux ou clipplings: écrêtage


Enlèvement de la substance d'essai:
- Lavage (si effectué): non applicable


Substance:
- Quantité (s) appliquée (s) (volume ou poids à l'unité): 0.25, 1.0, 1.5 ml / kg


Utilisation de dispositifs de retenue pour prévenir l'ingestion: oui

Analytical verification of doses or concentrations:

no

Details on analytical verification of doses or concentrations:

Pas applicable

Duration of treatment / exposure:

9 jours

Frequency of treatment:

5 jours sur 7 la première semaine, 4 jours sur 7 la deuxième semaine

Doses / concentrations

Doses / concentrations 1

Dose / conc.:

0 mg/kg bw/day (nominal)

Remarks:

Contrôles négatifs contenant seulement de l'eau distillée

Doses / concentrations 2

Dose / conc.:

244 mg/kg bw/day (nominal)

Doses / concentrations 3

Dose / conc.:

975 mg/kg bw/day (nominal)

Doses / concentrations 4

Dose / conc.:

1 463 mg/kg bw/day (nominal)

No. of animals per sex per dose:

6 animaux par groupe pour les doses 244 et 975 mg/kg de poids corporel/jour
12 animaux par groupe pour les témoins (contrôle négatif) et la dose 1463 mg/kg de poids corporel/jour

Control animals:

yes, concurrent vehicle

Details on study design:

Période post-exposition: période de récupération de 4 semaines
- Justification de la sélection de dose: prétests
- Justification de l'assignation des animaux (si elle n'est pas aléatoire): aléatoire
- Période de récupération post-exposition dans les groupes satellites: 4 semaines (la moitié du groupe témoin)

Positive control:

Oui: substance utilisée: eau distillée

Examinations

Observations and examinations performed and frequency:

Observations des cages: oui
- Fréquence: deux fois par jour

Observations cliniques détaillées: oui

Irritation dermique (si étude cutanée): oui

Poids corporel: oui

Consommation d'eau: non

Examen ophtalmologique: non

Hématologie: oui
- Frèquence de collecte de sang: jour 4 et jour 12
- Anesthésique utilisé pour la prise de sang: pas de données
- Animaux à jeun: non
- Nombre d'animaux: tous les animaux restants dans le groupe d'animaux exposés à la plus haute dose et dans le groupe témoin

Chimie clinique: oui
- Fréquence de collecte de sang: jour 4 et jour 12
- Animaux à jeun: non
- Nombre d'animaux: tous les animaux restants dans le groupe d'animaux exposés à la plus haute dose et dans le groupe témoin

Analyse urinaire: oui
- Fréquence de collecte d'urine: jour 4 et jour 12
- Cages de métabolisme utilisées pour la collecte d'urine: non
- Animaux à jeun: non


Examen neurocomportemental: non

Sacrifice and pathology:

Pathologie grossière: oui
Analyse histopathologique: oui

Other examinations:

Aucune

Statistics:

Les résultats des variables continues quantitatives (telles que les changements de poids corporel) ont été comparés entre les groupes de traitement et le groupe de contrôle en utilisant une analyse de variance (ANOVA) et des tests t. Le test t a été utilisé lorsque la valeur F de l'ANOVA était significative. Lorsque le test de Levene a indiqué des variances similaires et que l'ANOVA était significative, un test t combiné a été utilisé pour les comparaisons par paires. Lorsque le test de Levene a indiqué des variances hétérogènes, tous les groupes ont été comparés par une ANOVA pour des variances inégales, suivies, si nécessaire, d'une analyse distincte.

Results and discussion

Results of examinations

Clinical signs:

effects observed, treatment-related

Dermal irritation:

effects observed, treatment-related

Mortality:

mortality observed, treatment-related

Body weight and weight changes:

effects observed, treatment-related

Food consumption and compound intake (if feeding study):

not examined

Food efficiency:

not examined

Water consumption and compound intake (if drinking water study):

not examined

Ophthalmological findings:

not examined

Haematological findings:

effects observed, treatment-related

Clinical biochemistry findings:

effects observed, treatment-related

Urinalysis findings:

no effects observed

Behaviour (functional findings):

not examined

Immunological findings:

not examined

Organ weight findings including organ / body weight ratios:

effects observed, treatment-related

Gross pathological findings:

effects observed, treatment-related

Neuropathological findings:

not examined

Histopathological findings: non-neoplastic:

no effects observed

Histopathological findings: neoplastic:

no effects observed

Other effects:

not examined

Details on results:

L'administration cutanée avec occlusion de lapins avec de la 2,4-pentanedione pendant 3 ou 4 jours a entraîné la mort de 5 mâles sur 12 et de 7 femelles sur 12 dans le groupe d'animaux exposés à 1.5 ml/kg (correspondant à 1463 mg/kg de pois corporel) et 1 mâle sur 6 et 3 femelles sur 6 dans le groupe d'animuax exposés à 1.0 ml/kg (équivalent à 975 mg/kg de poids corporel). Une irritation de la peau a été observée dans tous les groupes exposés à la 2,4-pentanedione. Le délai d'apparition et la gravité de l'irritation cutanée étaient généralement dépendants de la dose et persistants dans tous les groupes d'exposition. Les signes d'irritation cutanée comprenaient de l'érythème, œdème, desquamation/exfoliation, excoriation, fissuration, nécrose et/ou ecchymose. Dans les groupes de lapins exposés à 2 doses les plus élevées ,au cours des premiers jours de l'étude, plusieurs signes de toxicité systémique étaient évidents. De nombreux animaux de ces groupes étaient hypoactifs, non coordonnés et/ou prostrés, présentaient des tremblements, une salivation abondante, des halètements et/ou des convulsions, et certains avaient des cuticules bleues dans la région nasale suggérant une cyanose. De plus, les animaux de ces groupes ont perdu en poids corporel moyen et ont diminué leur consommation alimentaire au cours des premiers jours de l'étude. Après l'arrêt du traitement dans ces groupes d'exposition, la consommation alimentaire moyenne est revenue à des valeurs comparable à celle des témoins, puis des gains de poids corporel moyens ont été observé par rapport aux valeurs des animaux témoins. Une vocalisation excessive, une respiration lente ou assistée et/ou un écoulement péribuccal rouge ont également été observés chez certains animaux recevant la dose la plus élevée jusqu'à l'arrêt du traitement. Dans le groupe recevant la plus faible dose, il n'y a pas eu de mortalité ni de signes cliniques de toxicité systémique ou d'effets sur le poids corporel ou la consommation alimentaire. Une évaluation macroscopique et macroscopique aux jours 4 et 12 a confirmé l'irritation cutanée liée à la dose dans tous les groupes de traitement. Les lésions microscopiques comprenaient de l'acanthose, œdème sous-cutané, dermatite, hémorragie, congestion et/ou nécrose. De nombreux lapins ont été observés avec des hémorragies dans diverses sections du cerveau, y compris dans les méninges. En outre, un certain nombre de coupes de tissus cérébraux ont montré une dégénérescence neuronale, y compris dans l'hypothalamus, le cerveau moyen, le cortex piriforme, le pont et/ou l'hippocampe. Aux jours 4 et 12, le thymus ou la région thymique, la rate et/ou les ganglions lymphatiques de plusieurs animaux des deux sexes des groupes exposés aux 2 doses les plus élevées sont apparus congestionnés et/ou hémorragiques; certains animaux présentaient également une déplétion lymphoïde ou une nécrose. Cette observation, combinée à une diminution du nombre de lymphocytes et d'éosinophiles dans le groupe d'animaux exposés à la dose la plus élevée au jour 4, a suggéré des effets possibles sur le système immunitaire. Étant donné que les animaux des groupes recevant les 2 doses les plus élevées présentaient une irritation cutanée sévère et de nombreux signes d'effets systémiques, une conclusion définitive concernant une réponse liée au traitement du système immunitaire n'est pas possible, comme l'ont indiqué les auteurs de l'étude. À l'exception des changements de pathologie clinique pouvant être liés à l'irritation de la peau, aucune différence liée à la substance n'a été rapportée chez les témoins et dans le groupe d'animaux exposés à la plus faible dose de 2,4-pentanedione. Selon les effets systémiques observés, 244 mg/kg de poids corporel/jour et 975 mg/kg de poids corporel/jour correspondent respectivement à la NOAEL et à la LOAEL dans cette étude avec doses répétées par voie cutanée.

Effect levels

1

Dose descriptor:

NOAEL

Effect level:

244 mg/kg bw/day (nominal)

Based on:

test mat.

Sex:

male/female

Basis for effect level:

other: Effets globaux

2

Dose descriptor:

LOAEL

Effect level:

975 mg/kg bw/day (nominal)

Based on:

test mat.

Sex:

male/female

Basis for effect level:

other: poids corporel, hématologie, chimie clinique, histopathologie

Target system / organ toxicity

Critical effects observed:

not specified

Applicant's summary and conclusion

Conclusions:

Dans les conditions de test utilisées, la dose sans effet nocif observale (DSENO ou NOAEL) systémique de la partie organique de la substance à enregistrer (2,4-pentanedione) est de 244 mg/kg de poids corporel/jour.

Executive summary:

Des lapins néo-zélandais blancs ont été traités par une application cutanée avec occlusion de 6 heures/jour avec de la 2,4-pentanedione non diluée à des volumes de doses de 0.25, 1.0 et 1.5 ml/kg de poids corporel pendant 9 jours correspondant à des doses de 244, 975 et 1463 mg/kg poids corporel/jour, respectivement.

Les animaux du groupe témoin ont reçu des applications avec occlusion d'eau filtrée Milli-Q d'un volume de 1.5 ml/kg de poids corporel. La substance d'essai ou l'eau ont été appliqués sur la surface dorsale rasée des lapins. Douze animaux/sexe/groupe ont été utilisés pour les groupes témoins et pour les groupes d'animaux exposés à la dose la plus élevée, 6 animaux/sexe/groupe pour les groupes d'animaux exposés aux doses 244 et 975 mg/kg de poids corporel. La conception originale de l'étude comprenait un dosage de 5 jours la première semaine et de 4 jours la deuxième semaine. 6 animaux supplémentaires chez les témoins et le groupe d'animaux exposés à la dose la plus élevée ont été utilisés pendant une période de récupération de 4 semaines. En raison de la mortalité et des signes de toxicité observés dans les groupes recevant les 2 doses les plus élevées, l'exposition a été arrêtée pour ces groupes après le jour 4. Trois mâles survivants et deux femelles survivantes du groupe d'animaux exposös à la dose 1463 mg/kg de poids corporel ont été euthanasiés le jour 4 et 4 mâles et 3 femelles ont été maintenues sans autre exposition jusqu'au jour 12. Les lapins du groupe d'animaux exposés à la plus basse dose ont continué à recevoir un total de 9 doses (5 la première semaine, 4 la seconde). Au 12e jour, 6 lapins/sexe du groupe témoin ont été retirés de l'étude puisqu'ils n'étaient pas requis pour l'usage auquel ils étaient destinés en tant que groupe de récupération. Tous les autres lapins survivants ont été euthanasiés au jour 12. Trois lapins sexe du groupe témoin ont été soumis à une nécropsie et à une analyse histopathologique. Les indicateurs de toxicité comprenaient des observations sur les signes cliniques, y compris l'irritation cutanée, la consommation alimentaire, la consommation d'eau, le poids corporel et le poids corporel, le poids des organes, la pathologie macroscopique et l'histopathologie.

L'administration cutanée avec occlusion de lapins avec de la 2,4-pentanedione pendant 3 ou 4 jours a entraîné la mort de 5 mâles sur 12 et de 7 femelles sur 12 dans le groupe d'animaux exposés à 1.5 ml/kg (1463 mg/kg) et 1 mâle sur 6 et 3 femelles sur 6 dans le groupe d'animaux exposés à 1.0 ml/kg (975 mg/kg). Une irritation de la peau a été observée dans tous les groupes de d'exposition. Le délai d'apparition et la gravité de l'irritation cutanée étaient généralement dépendants de la dose et persistants dans tous les groupes d'exposition. Les signes d'irritation cutanée comprenaient de lérythème, œdème, desquamation /exfoliation, excoriation, fissuration, nécrose et/ou ecchymose. Dans les groupes de lapins exposés aux 2 doses les plus élevées au cours des premiers jours de l'étude, plusieurs signes de toxicité systémique étaient évidents. De nombreux animaux de ces groupes d'exposition étaient hypoactifs, non coordonnés et/ou prostrés, présentaient des tremblements, une salivation, des halètements et/ou des convulsions, et certains avaient des cuticules bleues de la région nasale suggérant une cyanose. De plus, les animaux de ces groupes ont perdu en poids corporel moyen et ont diminué leur consommation alimentaire au cours des premiers jours de l'étude. Après l'arrêt du traitement dans ces groupes d'exposition, la consommation alimentaire moyenne est revenue à des valeurs comparable à celle des témoins, puis des gains de poids corporel moyens ont été observé par rapport aux valeurs des animaux témoins. Une vocalisation excessive, une respiration lente ou assistée et/ou un écoulement péribuccal rouge ont également été observés chez certains animaux recevant la dose la plus élevée jusqu'à l'arrêt du traitement. Dans le groupe recevant la plus faible dose, il n'y a pas eu de mortalité ni de signes cliniques de toxicité systémique ou d'effets sur le poids corporel ou la consommation alimentaire. Une évaluation macroscopique et macroscopique aux jours 4 et 12 a confirmé l'irritation cutanée liée à la dose dans tous les groupes de traitement. Les lésions microscopiques comprenaient de l'acanthose, œdème sous-cutané, dermatite, hémorragie, congestion et/ou nécrose. De nombreux lapins ont été observés avec des hémorragies dans diverses sections du cerveau, y compris dans les méninges. En outre, un certain nombre de coupes de tissus cérébraux ont montré une dégénérescence neuronale, y compris dans l'hypothalamus, le cerveau moyen, le cortex piriforme, le pont et/ou l'hippocampe. Aux jours 4 et 12, le thymus ou la région thymique, la rate et/ou les ganglions lymphatiques de plusieurs animaux des deux sexes des groupes exposés aux 2 doses les plus élevées sont apparus congestionnés et/ou hémorragiques; certains animaux présentaient également une déplétion lymphoïde ou une nécrose. Cette observation, combinée à une diminution du nombre de lymphocytes et d'éosinophiles dans le groupe d'animaux exposés à la dose la plus élevée au jour 4, a suggéré des effets possibles sur le système immunitaire. Étant donné que les animaux des groupes recevant les 2 doses les plus élevées présentaient une irritation cutanée sévère et de nombreux signes d'effets systémiques, une conclusion définitive concernant une réponse liée au traitement du système immunitaire n'est pas possible, comme l'ont indiqué les auteurs de l'étude. À l'exception des changements de pathologie clinique pouvant être liés à l'irritation de la peau, aucune différence liée à la substance n'a été rapportée chez les témoins et dans le groupe d'animaux exposés à la plus faible dose de 2,4-pentanedione

La sévérité de l'irritation cutanée, ainsi que la toxicité systémique, observées dans l'étude ont été considérées comme étant au moins partiellement liées aux conditions occlusives utilisées dans cette étude.

Selon les effets systémiques observés, 244 mg / kg de poids corporel et 975 mg / kg de poids corporel correspondent respectivement à la NOAEL et à la LOAEL de cette étude cutanée.