Bis(pentane-2,4-dionato-O,O')nickel

Acute Toxicity: oral

Administrative data

Endpoint:

acute toxicity: oral

Type of information:

experimental study

Adequacy of study:

key study

Study period:

Jusqu'à 2012

Reliability:

2 (reliable with restrictions)

Rationale for reliability incl. deficiencies:

study well documented, meets generally accepted scientific principles, acceptable for assessment

Data source

Reference

Reference Type:

publication

Title:

Acute Oral Toxicity of Nickel Compounds

Author:

Henderson RG, Durando J, Oller A, Merkel DJ, Marone PA, and Bates HK.

Year:

2012

Bibliographic source:

Regulatory Toxicology and Pharmacology 62(3): 425-432

Materials and methods

Test guideline

Qualifier:

equivalent or similar to guideline

Guideline:

OECD Guideline 425 (Acute Oral Toxicity: Up-and-Down Procedure)

GLP compliance:

not specified

Test type:

up-and-down procedure

Limit test:

yes

Test material

Test material information

Constituent 1

Reference substance name:

Nickel dichloride

EC Number:

231-743-0

EC Name:

Nickel dichloride

Cas Number:

7718-54-9

Molecular formula:

Cl2Ni

Test material form:

solid: crystalline

Specific details on test material used for the study:

- Nom du produit d'essai: Chlorure de nickel hexahydraté
- Etat physique: solide
- Description: solide vert-jaune, cristaux déliquescents
- Solubilité: Soluble dans l'eau froide (20C) environ 2500 g par litre d'eau; dans l'eau chaude (95C) environ 6000 g par litre d'eau
- Stabilité dans les conditions d'essai: Stable pendant la durée des essais
- Condition de stockage du matériel d'essai: Stocké dans un récipient fermé sous azote à température ambiante
- Autre: L'échantillon a été administré sous la forme d'un mélange à 50% poids / poids dans de l'eau distillée. Des tests préliminaires de solubilité effectués par EPSL ont indiqué que des mélanges dépassant 50% (c'est-à-dire 55 à 70%) étaient trop visqueux pour être administrés correctement.

Test animals

Species:

rat

Strain:

Sprague-Dawley

Sex:

female

Details on test animals or test system and environmental conditions:

Animaux utilisés pendant les essais:
- Source: Ace Animals, Inc., Boyertown, PA
- Âge à l'initiation de l'étude: Jeune adulte (9-12 semaines)
- Poids à l'initiation de l'étude: 178-232 grammes
- Période de jeûne avant l'étude: Avant chaque dose, les rats ont été maintenus à jeûn pendant la nuit en retirant l'alimentation de leurs cages. Pendant la période de jeûne, les rats ont été examinés et pesés (initiale).
- Logement: Les animaux ont été logés individuellement dans des cages en acier inoxydable suspendues avec des planchers en grillage, qui sont conformes aux recommandations de taille du Guide le plus récent pour le soin et l'utilisation de LabamtOl) Animaux DHEW (NIH). Le papier à déchets a été placé sous la cage et a été changé au moins trois fois par semaine.

- Régime alimentaire: Purina Rodent Chow # 5012
- Eau: de l'eau du robinet filtrée a été fournie ad libitum par un système automatique de distribution d'eau.
- Contaminants: Il n'y avait aucun contaminant connu susceptible d'être trouvé dans la nourriture ou l'eau à des niveaux qui auraient interféré avec les résultats de cette étude. Des analyses de la nourriture et de l'eau sont effectuées régulièrement et les dossiers sont conservés aux Laboratoires de sécurité des produits Eurofms I.

- Période d'acclimatation: 6-22 jours


Conditions environementales
- Température: 19-21 ° C
- Humidité: 34-69%
- Photopériode (heures sombres / hrs lumière): cycle lumière / obscurité de 12 heures

Administration / exposure

Route of administration:

oral: gavage

Vehicle:

water

Details on oral exposure:

Véhicule:
- Concentration dans le véhicule: 159, 200, 250, 320, 400, 500, 630 mg/kg de chlorure de nickel hexahydraté
- Quantité de véhicule: Non fourni

Volume de dose maximale appliqué: 600 mg/kg de chlorure de nickel hexahydraté

Calcul de dose: Les doses individuelles ont été calculées en fonction des poids corporels initiaux, en tenant compte de la densité (déterminée par EPSL) et de la concentration du mélange d'essai.

Préparation du dosage:: sous forme de mélange à 50% dans de l'eau distillée

Dosage: La substance d'essai a été administrée à l'estomac sous la forme d'un mélange à 50% poids / poids dans de l'eau distillée dans l'estomac en utilisant une aiguille à gavage à bout sphérique en acier inoxydable fixée à une seringue appropriée. Suivant l'administration, chaque animal a été renvoyé dans sa cage désignée. L'alimentation était remplacé environ 3-4 heures après l'administration.

Doses:

159, 200, 250, 320, 400, 500, 630 mg/kg de chlorure de nickel hexahydraté sous la forme d'un mélange à 50% poids/poids dans de l'eau distillée

No. of animals per sex per dose:

1 animal/dose pour les doses suisvantes: 159, 200, 250, 320, 630 et 2000 mg/kg
2 animaux/dose pour la dose 400 mg/kg
3 animaux/dose pour la dose 500 mg/kg

Control animals:

no

Details on study design:

- Durée de la période d'observation suivant l'administration: 14 jours après l'administration ou jusqu'à la mort.

- Fréquence des observations et pesée: Observée pendant les premières heures suivant l'administration et au moins une fois par jour par la suite pendant 14 jours après l'administration ou jusqu'à la mort. Les poids corporels individuels des animaux ont été enregistrés avant l'administration de la substance d'essai (initiale) et de nouveau aux jours 7 et 14 (fin de l'expérience) après l'administration ou après la mort.

- Nécropsie des survivants effectuée: Oui. Les rats survivants ont été euthanasiés par inhalation de CO2 à la fin de la période d'observation de 14 jours. Des nécropsies macroscopiques ont été pratiquées sur toutes les personnes décédées et les animaux euthanasiés. Les tissus et les organes des cavités thoracique et abdominale ont été examinés.

- Autres examens pratiqués: signes cliniques, poids corporel, poids des organes, histopathologie, autres: Les animaux ont été observés pour la mortalité, les signes de toxicité brute, les changements de comportement. Les observations comprenaient une évaluation grossière de la peau et de la fourrure, des yeux et des muqueuses, des systèmes respiratoire, circulatoire, autonome et central, de l'activité somatomotrice et du comportement. Une attention particulière a été portée à l'observation des tremblements, des convulsions, de la salivation, de la diarrhée et du coma.

Statistics:

Le programme statistique sur la toxicité orale aiguë (Weststat, version 1.0, mai 2001) a été utilisé pour toutes les analyses de données, y compris: les sélections de progression de dose, les critères d'arrêt et détéminations de LD50 et calculs d'intervalles de confiance.

Results and discussion

Preliminary study:

- 1 animal exposé à 2 000 mg / kg de Chlorure de Nickel hexahydraté.
- L'animal est mort dans l'heure suivant l'administration de la substance d'essai. Avant la mort, l'animal était hypoactif. La nécropsie macroscopique de l'animal mort a révélé des intestins rouges.

Effect levels

Effect levels 1

Sex:

female

Dose descriptor:

LD50

Effect level:

500 mg/kg bw

Based on:

test mat.

95% CL:

> 397 - < 642

Effect levels 2

Key result

Sex:

female

Dose descriptor:

LD50

Effect level:

226 mg/kg bw

Based on:

element

Remarks:

Nickel total

Mortality:

Doses 159, 200, 250, 320, 400 mg/kg: tous les animaux ont survécu et ont été euthanasié à la fin de l'expérience
Dose: 500 mg/kg: 2 animaux sont morts dans les 2 heures; l'animal restant a survécu jusqu'au jour 14
Dose 600 mg/kg: l'animal mort au bout d'1 jour
Dose 2000 mg/kg: l'animal est mort en moins d'une heure

Clinical signs:

- Dose 159 mg/kg (1 animal) et 400 mg/kg (2 animaux): Tous les animaux ont survécu et ont semblé actifs et en bonne santé pendant l'étude.
Il n'y a eu aucun signe de toxicité grossière, d'effets pharmacologiques indésirables ou de comportement anormal.

- Dose 200 mg/kg de dose (1 animal): en dehors de l'animal présentant un volume fécal réduit au jour 1, il n'y avait aucun autre signe de
toxicité grossière, effets pharmacologiques indésirables ou comportement anormal.

- Dose 250 mg/kg et 320 mg/kg (1 animal pour chacune): mis à part les animaux présentant une piloérection dans un délai d'une à trois heures àprès l'administration de la substance d'essai, il n'y a pas eu d'autres signes de toxicité grave, d'effets pharmacologiques indésirables ou comportement anormal.

- Dose 500 mg/kg de dose (3 animaux): avant leur mort, les animaux étaient hypoactifs et présentaient une posture anormale. La femelle survivante est apparue active et en bonne santé au cours de l'étude.

- Dose 630 mg/kg (1 animal): avant leur mort, l'animal est apparu hypoactif et présentait une posture anormale.


- Dose 2 000 mg/kg de dose (1 animal): avant la mort, l'animal était hypoactif.

Body weight:

- Dose 159 mg/kg (1 animal) et 400 mg/kg (2 animaux): Tous les animaux ont pris du poids

- Dose 200 mg/kg de dose (1 animal): l'animal a pris du poids.

- Dose 250 mg/kg et 320 mg/kg (1 animal pour chacune): tous les animaux ont pris du poids.

- Dose 500 mg/kg de dose (3 animaux): avant leur mort, les animaux étaient hypoactifs et présentaient une posture anormale. La femelle survivante est apparue active et en bonne santé au cours de l'étude, ont gagné du poids corporel au cours de la période d'observation de 14 jours.

Gross pathology:

- Doses: 159, 200, 250, 320, 400 mg/kg: aucune anomalie macroscopique n'a été notée pour aucun des animaux lors de la nécropsie à la fin du 14ème jour de la
période d'observation.

- Dose 500 mg/kg de dose (3 animaux): une nécropsie macroscopique des 2 animaux morts, a révélé une décoloration des intestins. Aucune anomalie grossière n'a été notée pour l'animal euthanasié lorsqu'il est autopsié à la fin de la période d'observation de 14 jours.

- Dose 630 mg/kg de dose (1 animal) la nécropsie macroscopique de l'animal kort a révélé des intestins rouges.


- Dose 2 000 mg/kg de dose (1 animal): la nécropsie macroscopique de l'animal mort a révélé des intestins rouges.

Other findings:

Aucun

Applicant's summary and conclusion

Interpretation of results:

Category 3 based on GHS criteria

Conclusions:

La partie inorganique de la substance à enregistrer (Nickel) apparait comme nocive (DL50 par voie orale comprise entre 50 et 300 mg/kg de poids corporel) pour les rats Wistar femelles dans les conditions de test utilisées.

Executive summary:

Le Nickel (testé sous forme de Chlorure de Nickel) a été administré à des groupes de rats Wistar femelles par intubation. Les rats ont reçu la substance testée (159, 200, 250, 320, 400, 500, 630 et 2000 mg/kg de poids corporel, respectivement) par intubation gastrique avec une aiguille en acier inoxydable à tête ronde. Une DL50 de 500 mg/kg de poids corporel pour les femelles a été établie pour le chlorure de Nickel, correspondant à une DL50 de 226 mg/kg de poids corporel pour le Nickel élémentaire.